Manhunt coloca você como James Earl Cash, um prisioneiro no corredor da morte. Você é conduzido por um corredor onde está prestes a receber uma injeção letal. A agulha entra. Você acorda horas depois. Uma voz misteriosa diz para você enfiar o fone de ouvido próximo e explica que a injeção "letal" era apenas um sedativo pesado. O homem, mais tarde identificado como Starkweather, acaba sendo um diretor de filmes snuff, onde as pessoas são realmente mortas. Ele explica que se você seguir suas instruções, conseguir matar pessoas e sobreviver, você ganhará sua liberdade. Isso começa a jornada de James Earl Cash.
Ao longo do jogo, você terá que percorrer diferentes locais, como uma cidade e um shopping, enquanto mata gangues. Você enfrentará muitas gangues diferentes, desde The Hoods e The Skins até gangues mais difíceis como The Innocenz. Os membros da gangue carregam armas que variam de pistolas e espingardas a facas e cacos de vidro.
Manhunt é principalmente um jogo furtivo. Você terá que se esconder atrás de paredes, achatar-se contra paredes, agachar-se, esconder-se atrás de objetos e caminhar para evitar chamar a atenção. Você também pode jogar garrafas de vidro para criar uma distração, ou pode socar superfícies e gritar para que as gangues venham até você.
Você tem uma variedade de armas à sua disposição, desde as tradicionais, como a espingarda e a uzi, até as nojentas, como uma foice e um saco plástico. Cada arma tem três maneiras diferentes de atacar, dependendo de quanto tempo você segura o botão. Um ataque rápido fará o trabalho, um ataque médio será sangrento, mas um ataque alto, exigindo o maior período de tempo, lhe renderá mais pontos e permitirá que você veja sua morte em um estilo cinematográfico, com sangue respingando na câmera e ruídos borbulhantes.
O Manhunt também permite que você use um fone de ouvido USB, como o que veio incluído com o SOCOM: US Navy Seals. Com o fone de ouvido, você ouvirá Starkweather falar em seus ouvidos em vez de pelos alto-falantes, e poderá gritar no microfone para atrair gangues em vez de pressionar um botão.
