Desta vez, o personagem principal é John Marston (e não Red Harlow, de Red Dead Revolver), um fora-da-lei que sossegou e não causa mais problemas à sociedade. Só que “alguns assuntos” do passado vêm à tona e forçam Marston a abandonar sua família e sua casa. O resultado? Uma vida selvagem com muitas corridas a cavalo, pancadarias em trens e caçadas.
De forma contrária ao antecessor de Redemption, somente um personagem é controlado. Ainda assim, o modo Deadeye ainda consta no novo jogo, fazendo com que o protagonista se mova mais lentamente para uma maior precisão dos disparos. Gradativamente, o jogador consegue explorar cada vez mais esse modo até chegar a um ponto em que vários inimigos sucumbam à velocidade do personagem.
