Cronologicamente a história de Devil May Cry 5 começa com Dante recebendo uma proposta de trabalho irrecusável de Morrison, ele diz a Dante que uma pessoa misteriosa chamada de V, está procurando os seus serviços, para caçar e matar um poderoso demônio conhecido como Urizen. Porém V avisa Dante que este demônio é diferente de tudo que ele já viu e por isso eles vão precisar da ajuda de Nero se quiserem ter alguma chance.
Em Devil May Cry 5 o jogador pode controlar três personagens diferentes: Dante, Nero e V. Cada um deles possuem estilos de combates diferentes como por exemplo Nero utiliza diferentes braços mecânicos chamados de Devil Breakers para atacar seus inimigos com habilidades especiais, já o Dante consegue mudar seus estilos de luta conforme o jogador pressiona os direcionais para qualquer direção, enquanto o misterioso V controla 3 demônios distintos para atacar seus oponentes à distância.
