O novo protagonista do jogo é Nero, e Dante, que estrelou todas as iterações anteriores, aparece a princípio, como o alvo da vingança do novato. Os dois são muito parecidos fisicamente, mas o novo personagem principal tem um rosto mais jovial. Ele faz parte de um grupo fanático que cultua Sparda, o lendário cavaleiro negro que derrotou o demônio e que vem a ser pai de Dante e de Vergil. Mas um dia, Dante ataca a irmandade e mata todos os seus membros.
Também possui uma arma de fogo de cano duplo, e ambas as formas de ataque podem ser alternadas num instante. Mas Nero também tem mais uma arma: é seu braço direito - chamado de Devil Bringer -, que tem poderes demoníacos. Com ele, o personagem pode soltar uma espécie de chicote de luz, que captura os oponentes. Com isso, você pode trazê-los para perto ou afastá-los, conforme as necessidades.
