Ratchet e Clank estão de férias em Pokitaru junto com uma menina chamada Luna que está escrevendo um relatório da escola de heróis. Logo depois de Luna terminar de escrever, ela é raptada por robôs misteriosos. Ratchet e Clank decidem salvar a garota das mãos desses robôs dando início a mais uma aventura.
No game Ratchet pode recolher várias peças de armadura para conseguir montar uma armadura, sendo duas armaduras conjuntos obtidas apenas no Challenge Mode. Em Ratchet & Clank Size Matters o jogador controla Ratcher na maior parte do tempo, assumindo o controle de Clank em pequenos pontos do game em que suas habilidades são necessárias.
